醫(yī)藥工業(yè)是體現(xiàn)一個國家綜合實(shí)力的高科技產(chǎn)業(yè),而中藥制造業(yè)是我國醫(yī)藥行業(yè)中具有國際競爭力并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的朝陽工業(yè),因此有望成為中國制藥界的重要支柱。然而,目前我國中藥制造業(yè)的技術(shù)水平與國外相比已日顯落后,其主要差距表現(xiàn)在制藥工程方法、生產(chǎn)工藝以及裝備技術(shù)等方面,特別是在制藥過程參數(shù)檢測和質(zhì)量控制上缺乏技術(shù)手段,無法保證中成藥產(chǎn)品的化學(xué)組成均一和質(zhì)量穩(wěn)定性。為使我國制藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)由引進(jìn)、開發(fā)為主轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略目標(biāo),提高科技進(jìn)步對醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)增長的貢獻(xiàn)率,迫切需要運(yùn)用高新技術(shù)改造中藥產(chǎn)品的傳統(tǒng)制造方式,重視發(fā)展中藥制造工程技術(shù),提升中藥產(chǎn)品的技術(shù)含量,努力建立中藥質(zhì)量保證體系,實(shí)現(xiàn)中藥制造業(yè)的跨越式發(fā)展,進(jìn)而為中藥沖出國門走向世界鋪平道路。
1.　中藥制藥工程學(xué)的領(lǐng)域問題分析
中藥制藥工程學(xué)研究的首要目標(biāo)是運(yùn)用先進(jìn)的系統(tǒng)設(shè)計理念和工程技術(shù)手段制造安全、有效和可靠的中藥產(chǎn)品,這從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的角度可歸結(jié)為研發(fā)確保中藥產(chǎn)品化學(xué)組成穩(wěn)定和均一的制藥技術(shù)。據(jù)此,中藥制藥工程學(xué)當(dāng)前急需研究的重大關(guān)鍵技術(shù)是:快速有效的過程參數(shù)檢測和化學(xué)物質(zhì)在線分析手段;高效穩(wěn)健的中藥生產(chǎn)工藝;先進(jìn)適用的過程優(yōu)化控制方法和制藥裝備;科學(xué)可靠的全過程質(zhì)量控制方法。
中藥制藥工程學(xué)的研發(fā)任務(wù)表明,它涉及藥物分析與質(zhì)量評價、過程分析化學(xué)、化學(xué)工程與工藝、過程裝備與控制、工業(yè)儀表與自動控制、計算機(jī)應(yīng)用、工業(yè)系統(tǒng)工程等眾多學(xué)科,既需要研發(fā)各類先進(jìn)的制藥工程方法、工藝和設(shè)備;又必須研究中藥質(zhì)控方法和儀器分析技術(shù);還需開發(fā)與中藥制造過程相關(guān)的信號檢測技術(shù)、數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)、自動控制技術(shù)以及各類綜合性計算機(jī)信息管理系統(tǒng)等。
2.　中藥制藥工程技術(shù)及工藝問題分析
目前我國中藥生產(chǎn)過程依然是粗放型制造模式,在制藥工程方法和制藥工藝方面存在一系列關(guān)鍵共性技術(shù)問題急待攻克。例如,現(xiàn)有的中藥提取和精制工藝不夠精細(xì)和科學(xué)。煎煮法、浸漬法、滲漉法、水蒸氣蒸餾法、回流提取法仍是常用的浸提方法,其中煎煮法比例高,占到《中國藥典》1995年版一部收載的398種中成藥的25.1%[1]。在長期的生產(chǎn)實(shí)踐中,這些傳統(tǒng)提取方法暴露出如下缺點(diǎn):提取時間長,溶劑消耗大,有效成分提取不完全,夾帶提取的雜質(zhì)多,工藝條件不穩(wěn)定,提取物質(zhì)量波動大等�！八�煮醇沉”和“醇提水沉”工藝是目前應(yīng)用較廣泛的精制方法,但乙醇消耗量大,生產(chǎn)成本高,安全生產(chǎn)系數(shù)低,生物堿、苷類、有機(jī)酸等有效成分均有不同程度的損失,而多糖和微量元素的損失尤為明顯,不利于保證和提高中成藥的質(zhì)量。
在中藥提取、分離、濃縮、干燥、制劑、滅菌等制藥全過程中,各步單元制藥設(shè)備獨(dú)立運(yùn)行操作模式仍較為普遍,尚未達(dá)到各單元制藥設(shè)備間的集成聯(lián)用與智能化控制,導(dǎo)致物料轉(zhuǎn)運(yùn)過程損失、生產(chǎn)效率低等一系列問題;并且因敞口暴露時間較長,增加了物料污染及有效成分損失等可能性。
此外,由于影響產(chǎn)品質(zhì)量的制藥工藝參數(shù)和質(zhì)控指標(biāo)(如溫度、時間、壓力、體積、流量、濕度、密度、粒度、pH值、有效成分的濃度、混和均勻度、硬度、包衣均勻性、殘留溶劑等)缺乏在線檢測和分析設(shè)備,沒有實(shí)現(xiàn)全過程監(jiān)控,人工操作的波動因素得不到有效控制,制藥過程參數(shù)難以優(yōu)化,形成中藥質(zhì)量控制方面的技術(shù)盲點(diǎn),導(dǎo)致不同生產(chǎn)批次藥品間的化學(xué)組成差異較大,質(zhì)量達(dá)不到穩(wěn)定均一,這使中藥無法得到國際認(rèn)同,成為制約中藥產(chǎn)品出口的重要因素之一。
3.　中藥工業(yè)的裝備技術(shù)問題分析
3.1　粉碎設(shè)備
粉碎的目的是促進(jìn)藥材里的有效物質(zhì)容易溶出或浸出,并為制備混懸劑、散劑、丸劑、膠囊劑等劑型奠定基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的“水飛”、“搗”等粉碎方法,主要應(yīng)用于礦物藥、貴重藥和特殊性質(zhì)的中藥,處理量極少,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。目前較普遍采用的錘擊式、球磨式、萬能磨粉式、流動式、截切式、滾筒式等傳統(tǒng)粉碎機(jī)械設(shè)備在粉末粒度、出粉率、有效成分保存等方面均存某些缺陷,這類非密閉制粉方式不僅粉塵泄漏大、耗能高、噪音重、收粉率不高;而且易造成局部過熱,難以用于加工熱敏性、低融點(diǎn)、成分易破壞的藥材。此外,這類傳統(tǒng)粉碎方法所得的顆粒粒徑較大,粒徑分布寬,不利于下游工藝,影響藥物的生物利用度。
3.2　提取設(shè)備
中藥提取過程主要包括浸提、分離除雜、濃縮、蒸餾等,是中成藥的原料生產(chǎn)階段和首要環(huán)節(jié)。GMP雖然明確表示該規(guī)范也適用于原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的各關(guān)鍵工藝[藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)(1998年修訂)第一章第二條],但目前諸多中藥廠在進(jìn)行GMP改造時往往只注重制劑車間,而對提取車間重視不夠。大多數(shù)中藥廠的提取車間存在生產(chǎn)設(shè)備落后、未實(shí)現(xiàn)全封閉生產(chǎn)、車間陰暗潮濕、人流物流交叉混亂、生產(chǎn)流程工段劃分不明晰及車間布局不當(dāng)?shù)葐栴},大大增加了中間
產(chǎn)品受污染、質(zhì)量發(fā)生波動等可能性。
3.2.1　浸提設(shè)備
浸提是利用溶劑將中藥材里的有效成分提取出來的傳質(zhì)過程,它關(guān)系到3個問題,其一是能否最大限度地從藥材中獲取有用的成分;其二是在最大限度地獲取有用成分的同時,無用物質(zhì)是否能不被轉(zhuǎn)移到提取液中;其三是能否盡量使提取物相對均一。這3個問題分別涉及到浸提的產(chǎn)率、效率和工藝條件的穩(wěn)定性。如果能有效地解決了這些問題,就為后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)制成高質(zhì)量的中藥產(chǎn)品創(chuàng)造了條件。
目前,中藥浸提設(shè)備仍較落后,全國大多數(shù)中藥廠還在使用沿用了近千年的水液煎煮鍋,只是增加了夾套和用盤管加熱而已。采用不銹鋼制造的多能提取罐已較為常見,可進(jìn)行水提或者醇提;在頂蓋加裝攪拌系統(tǒng)后能進(jìn)行動態(tài)提取,強(qiáng)化浸提過程的傳質(zhì);若增加換熱器回路則能進(jìn)行回流浸提操作。
從其結(jié)構(gòu)和功能看,多能提取罐優(yōu)于煎煮鍋,但基本保留著傳統(tǒng)煎煮工藝的特點(diǎn),存在浸出出液系數(shù)大、雜質(zhì)含量高、能耗大、收率低、浸提不夠徹底、清洗不方便、上清液分離困難等一系列問題。由于這類設(shè)備的加料、出料及整個浸提過程控制至今仍以人工操作為主,藥液質(zhì)量受人為因素影響較大,難以保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量。滲漉浸提相比于多能提取罐,又要進(jìn)步一些。它可在室溫下操作,但操作周期長、溶劑用量大、生產(chǎn)成本高,并依然存在傳統(tǒng)浸提工藝的根本性弱點(diǎn)。此外,絕大多數(shù)中藥廠的生產(chǎn)是小批量多品種,采用間歇操作方式浸提,生產(chǎn)設(shè)備頻繁周轉(zhuǎn),清洗設(shè)備方法簡單,清洗效果缺乏必要的檢測標(biāo)準(zhǔn),交叉污染的可能性很大。
3.2.2　藥液回流設(shè)備
藥液回流設(shè)備主要為列管式冷凝器及蛇管式冷卻器。在使用中受水質(zhì)影響易結(jié)垢,影響傳熱效果,且冷卻水的進(jìn)出溫度和流量無法自控,冷卻效果不穩(wěn)定,受人為因素制約。
3.2.3　提取芳香油水的分離
芳香油水分離使用自然靜置分離法,目測取油,隨意性大,收得率低。
3.2.4 藥液分離設(shè)備
藥液分離方法主要有自然沉淀法或機(jī)械分離法兩大類。自然沉淀法存在占用面積大,沉淀周期長、易污染、雜質(zhì)去除不完全等缺點(diǎn)。三足式離心機(jī)是傳統(tǒng)和古老的機(jī)械分離設(shè)備,應(yīng)當(dāng)淘汰或改進(jìn),但部分中藥廠至今仍在使用。這種離心機(jī)采用敞口操作,易污染物料;由于它沒有氣體抽出裝置,設(shè)備運(yùn)行時,揮發(fā)性氣體溢出,對環(huán)境造成污染。蝶片式離心機(jī)彌補(bǔ)了三足式離心機(jī)的一些缺陷,是目前常用的機(jī)械分離方式,但當(dāng)藥液為熱態(tài)時,分離效果差,且存在排渣困難和清洗不方便等缺點(diǎn)。
3.2.5 藥液濃縮設(shè)備
目前常用的濃縮設(shè)備有可傾式反應(yīng)鍋、真空濃縮反應(yīng)鍋、薄膜濃縮蒸發(fā)設(shè)備、雙效及三效外循環(huán)濃縮蒸發(fā)設(shè)備等。因中藥提取液中粘性物質(zhì)較多,最后濃縮收膏一般常用可傾式反應(yīng)鍋。這種鍋蒸發(fā)溫度高,物料受熱時間長,熱敏性成分容易結(jié)焦,蒸發(fā)出的大量水汽易使廠房和設(shè)備滋生霉菌,嚴(yán)重影響藥品生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生。而薄膜濃縮蒸發(fā)設(shè)備因蒸發(fā)溫度較高,且蒸發(fā)溫度及進(jìn)料量無法自動控制,常有結(jié)焦現(xiàn)象。雙效及三效外循環(huán)濃縮蒸發(fā)設(shè)備目前較為常用,具有蒸發(fā)速度快、能得到較大密度浸膏等優(yōu)點(diǎn),其缺點(diǎn)是:各效的密度無法自動檢測,進(jìn)出料均需人工操作,無溫度、壓力和真空自動控制系統(tǒng),真空及冷凝系統(tǒng)能耗大,設(shè)備清洗不方便等。
3.3　制劑設(shè)備
3.3.1　制粒設(shè)備
制粒主要有濕法制粒、干法制粒、沸騰制粒(一步制粒)等。對片劑、膠囊劑和沖劑生產(chǎn)來說,制粒是一個極為重要的生產(chǎn)過程,它所制備的半成品質(zhì)量直接影響到后續(xù)工序所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。
目前中藥行業(yè)中用得較多的是濕法制粒,常用設(shè)備為搖擺顆粒機(jī)。在濕法制粒中,乙醇用量及濃度直接影響到制粒質(zhì)量,搖擺制粒機(jī)的篩網(wǎng)易堵塞且極易破損,導(dǎo)致制粒困難和產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。一步制粒機(jī)是較為理想的制粒設(shè)備,國產(chǎn)一步制粒機(jī)存在的主要問題有:易發(fā)生塌床,進(jìn)、出風(fēng)口的溫度、進(jìn)風(fēng)口濕度及蒸發(fā)室內(nèi)真空度不能自動調(diào)節(jié),噴頭的進(jìn)料量及霧化度對產(chǎn)品質(zhì)量影響較大,但無法自動控制。
3.3.2 干燥設(shè)備
目前使用較多的干燥設(shè)備有真空干燥箱、熱風(fēng)循環(huán)烘箱、沸騰干燥床等。真空干燥箱和熱風(fēng)循環(huán)烘箱的干燥效果不理想,不僅干燥不均勻、易結(jié)塊、效率低和干燥時間長,而且進(jìn)出料均需人工操作、易受污染、操作環(huán)境惡劣。沸騰干燥床干燥效率高,但易結(jié)塊且噪聲大。噴霧干燥是目前較先進(jìn)的干燥裝備,但設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、占地面積大、造價高,另外還存在以下缺陷:難于處理粘度較大的浸膏、體積傳熱系數(shù)小、干燥強(qiáng)度低、返料比較大等。
3.3.3 混合設(shè)備
顆粒混合是一個較復(fù)雜的隨機(jī)過程,涉及混合物料的物性、混合設(shè)備及混合過程中的隨機(jī)因素等。目前國內(nèi)較常用的混合設(shè)備有槽型混合機(jī)、V型混合機(jī)及三維混合設(shè)備。
槽型混合機(jī)是目前較常用的混合設(shè)備,進(jìn)出料均為人工操作,混合的均勻性差,且為敞口混合,易引起污染,不符合GMP要求。V型混合機(jī)密封性好,混合效果較槽型混合機(jī)佳,但清洗不方便。三維混合設(shè)備的性能較為理想,但有些方面還需改進(jìn):如增加自動進(jìn)出料裝置和自動清洗裝置等。
3.3.4 壓片、膠囊填充和顆粒灌裝設(shè)備
壓片是片劑生產(chǎn)過程中的一個重要工序,壓片前的半成品質(zhì)量(顆粒質(zhì)量)、壓片機(jī)的機(jī)械性能及自動控制系統(tǒng)等是影響壓片質(zhì)量的主要因素。國產(chǎn)壓片機(jī)的性能已能滿足制藥工藝的基本要求,壓片質(zhì)量也較理想。國外先進(jìn)的壓片機(jī)由于具有預(yù)壓系統(tǒng),能有效地減少裂片,并根據(jù)壓力大小自動剔除廢片,較國產(chǎn)設(shè)備更先進(jìn)可靠。
國產(chǎn)膠囊填充機(jī)的性能已較理想,但填充流動性差的物料時會出現(xiàn)裝量差異。若能增加重量檢測裝置并控制各種物料的填充,則可使整機(jī)性能進(jìn)一步提高。國產(chǎn)顆粒灌裝機(jī)的質(zhì)量也已較佳,但需作下改進(jìn):由容積式灌裝方式改為重量式灌裝方式,解決裝量差異問題;增加自動加料及除塵系統(tǒng);解決封口溫度的自動調(diào)節(jié)和異物檢測手段問題。
3.3.5　制劑的洗、灌、封設(shè)備
不少中藥廠已用國產(chǎn)的洗、灌、封(軋蓋)聯(lián)動線生產(chǎn)口服液與水針劑,但也有用單機(jī)布水機(jī)、甩水機(jī)、隧道烘箱、拉絲灌軋機(jī)組成的生產(chǎn)線。聯(lián)動線比單機(jī)方式有較大進(jìn)步,但仍因裝備制造工藝粗糙,存在不少缺陷,如易軋瓶、除玻屑難、“炭化”比例高、軋瓶壓力控制難、成品的完好率低等。
4.　發(fā)展中藥制藥工程技術(shù)的若干建議
為建立強(qiáng)大的現(xiàn)代化中藥制造工業(yè)必須依靠高新技術(shù)獲得跨越式發(fā)展的動力,以適應(yīng)自身產(chǎn)業(yè)的發(fā)展要求和直面入世后激烈的國內(nèi)外市場競爭。中藥制藥工程是一門邊緣交叉性學(xué)科,和中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展息息相關(guān)。當(dāng)前應(yīng)加速發(fā)展該學(xué)科,以解決制約中藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)問題。
4.1　研發(fā)和推廣中藥制藥新技術(shù)與新工藝
傳統(tǒng)中藥工業(yè)迫切需要采用現(xiàn)代制藥工程技術(shù),進(jìn)行第二次制藥技術(shù)革命�？上驳氖�,中藥制藥單元工藝已在不斷地引進(jìn)一些高新技術(shù),如:超微粉碎技術(shù)、超臨界萃取技術(shù)、逆流提取技術(shù)、大孔樹脂吸附分離純化技術(shù)、膜分離技術(shù)、絮凝澄清技術(shù)、高速離心分離技術(shù)、低壓無氧干燥技術(shù)、微波滅菌技術(shù)等。在引進(jìn)這些高新技術(shù),研發(fā)新的中藥單元制藥設(shè)備時,應(yīng)當(dāng)重視采用數(shù)字化檢測與控制技術(shù),提高中藥制藥裝備的自動化水平,發(fā)展形成具有自主知識產(chǎn)權(quán)的中藥制藥設(shè)備設(shè)計與制造成套技術(shù)。
為搶占技術(shù)制高點(diǎn),中藥科研和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在新藥研發(fā)過程中大膽應(yīng)用高新技術(shù),加速發(fā)展中藥制藥新工藝。
4.2　研發(fā)制藥過程全程質(zhì)量控制技術(shù)
中藥質(zhì)量控制技術(shù)是中藥沖出國門、走向國際市場的關(guān)鍵技術(shù)之一,所以應(yīng)盡快研發(fā)制藥過程全程質(zhì)量控制技術(shù)。中藥制藥過程包括提取、分離、濃縮、制劑等,其中的每一個環(huán)節(jié)都對中藥質(zhì)量產(chǎn)生影響。因此,應(yīng)研究中藥生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性,確定關(guān)鍵環(huán)節(jié)并建立質(zhì)控方法,嚴(yán)格控制關(guān)鍵工藝參數(shù),在線檢測和監(jiān)控生產(chǎn)過程,以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定和均一。要實(shí)現(xiàn)中藥制藥過程全程質(zhì)量控制,必須研發(fā)以下幾個方面的關(guān)鍵技術(shù):一是原料藥材的質(zhì)量控制技術(shù),利用指紋圖譜分析技術(shù)和模式識別技術(shù),對藥材質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控,保證投料的均一性;二是生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制技術(shù),綜合利用在線檢測技術(shù)、軟測量技術(shù)、自動控制技術(shù)及統(tǒng)計過程控制技術(shù),對生產(chǎn)過程涉及的溫度、壓力、濃度、流量、PH值等眾多主要工藝參數(shù)進(jìn)行在線測量,建立整個制藥過程的實(shí)時控制圖,保證生產(chǎn)過程平穩(wěn)和可控。
4.3　研發(fā)中藥生產(chǎn)計算機(jī)集成制造技術(shù)
計算機(jī)集成制造系統(tǒng)(Computer Integrated Ma System,CIMS)技術(shù),是信息時代的先進(jìn)產(chǎn)物,是當(dāng)今世界各發(fā)達(dá)國家都在競相研發(fā)的先進(jìn)制造工程技術(shù),是21世紀(jì)組織和實(shí)施制造業(yè)先進(jìn)生產(chǎn)流程的新模式。
國內(nèi)外在制藥工程技術(shù)特別是在計算機(jī)應(yīng)用技術(shù)方面的巨大差距是我國中藥制造工業(yè)落后的主要原因之一。我國中藥制造工業(yè)要在短時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展的戰(zhàn)略目標(biāo),應(yīng)當(dāng)引進(jìn)集成制造技術(shù)理念改造中藥傳統(tǒng)生產(chǎn)方式,推進(jìn)中藥工業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。
中藥工業(yè)過程集成制造技術(shù)是指運(yùn)用信息集成、技術(shù)集成、單元裝置集成、管理集成、控制系統(tǒng)集成等集成方式,從基層的中藥制造設(shè)備、車間裝置、DCS或PLC控制系統(tǒng),到企業(yè)級MIS和LIMS等系統(tǒng),通過計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合為一體;各階層生產(chǎn)管理人員依賴集成系統(tǒng)所提供的一致化信息各司其職,形成一致性管理目標(biāo),真正實(shí)現(xiàn)信息、控制、管理一體化。為推動中藥生產(chǎn)工藝技術(shù)的升級換代,引導(dǎo)中藥制造業(yè)步上先進(jìn)產(chǎn)業(yè)臺階,應(yīng)盡快實(shí)現(xiàn)中藥制造工業(yè)數(shù)字化、網(wǎng)絡(luò)化、自動化及智能化綜合技術(shù)方面零的突破,促進(jìn)中藥生產(chǎn)廠家達(dá)到工藝優(yōu)、物耗低、資源利用度高、產(chǎn)品質(zhì)量可控及療效顯著等現(xiàn)代制藥企業(yè)的要求。